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Mi sono occupato di Progetti Finanziati Regionali sin dalla metà del 2009 quando è partito il primo progetto regionale avente obiettivi ambiziosi.

ACTIVE

Il consorzio dei partner era costituito da società di piccole, medie e grandi dimensioni con background tecnologico di tutto rispetto come pure i partner accademici che rappresentano il fiore all’occhiello dell’università in Piemonte. Con tali premesse quindi gli obiettivi ambiziosi costituirono il miglior stimolo per tutti a raccogliere la sfida proposta dal progetto.
Principale obiettivo del progetto era quello di realizzare uno stent a rilascio di più di un farmaco. Uno stent è un dispositivo medico capace di ripristinare il flusso ematico nelle arterie ed in particolare nelle coronarie che, se ostruite da palacche di colesterolo causano l’infarto del miocardio nell’uomo. Lo stent è descrivibile come un tubetto dalle pareti formate da una rete di varia complessità.
Il tubetto è assemblato in forma compressa sulla parte terminale di un catetere dotata di palloncino. La procedura di stenting prevede l’introduzione del catetere lungo il flusso ematico sino alla coronaria parzialmente ostruita dove il palloncino viene gonfiato per dilatare lo stent ad un diamentro predefinito perchè aderisca alle pareti della coronaria espandendola sino al suo diametro originario.
Immediatamente dopo l’espansione il pallone viene sgonfiato e retratto dalla posizione raggiunta lasciando lo stent in loco. La forza di espansione dello stent e la reazione della coronaria fanno si che la nuova struttura complessa rimanga stabile nel tempo risolvendo definitivamente i problemi di irrorazione sanguigna a valle della ostruzione coronarica.
Quello descritto viene chiamato comunemente BMS, stent metallico semplice. La procedura di stenting condotta con stent metallici non sempre risolve il problema definitivamente, in una certa percentuale di casi l’ostruzione si ripresenta nello stesso punto in cui è stato impiantato le stent.
La causa della recidiva dell’ostruzione è stata trovata nel meccanismo naturale di riparazione dei tessuti danneggiati che per quelli del derma porta al ben noto tessuto cicatriziale o cicatrice. Il tessuto biologico tenta sempre di riparare danni strutturati apportati ad esso da varie cause. La dilatazione dello stent contro la parete del vaso coronarico fa si che le fibre della parete del vaso subiscano un danno da stiramento . Ciò comporta che i tessuti muscolari della parete vasale si infiammino a causa dello stress e subito dopo iniziano un processo riparativo dello strappo subìto con intensità più o meno forte.
Alle volte tale processo ricostruttivo è talmente intenso che la proliferazione dei tessuti cicatriziali avviene anche dentro le maglie dello stent e prodegue oltre innescando un ulteriore processo ostruttivo che porta ad una vera e propria restenosi. A questo fenomeno naturale non c’è modo di opporsi con soli metodi meccanici. Si conoscono tuttavia farmaci che sono in grado di contrastare o limitare il fenomeno dell’infiammazione e altri che consentono di limitare e persino di bloccare la proliferazione eccessiva .
Si è pensato così di costruire degli stent che abbiano su di se questi farmaci in modo da applicare l’effetto antiinfiammatorio o antiproliferativo nel punto stesso in cui lo stent provoca il danno da cui scaturirà la restenosi. Questo tipo di stent è chiamato DES e cioè stent a rilascio di farmaco.
I risultati di questa ulteriore terapia contro l’ostruzione delle coronarie si è rivelata molto efficacie, ma di difficile attuazione a causa delle dimensioni degli stent. Molti produttori hanno fabbricato stent con farmaci antiinfiammatori altri con antiproliferativi concentrando gli sforzi alla ricerca di metodi adatti a trasportare il farmaco nella giusta dose.
Sono così state realizzate alterazioni di tipo additivo o sottrattivo delle superfici metalliche dello stent altri metodi prevedono l’impiego di polimeri nei quali sono stati disciolti i farmaci. Il progredire delle tecnologie e dei sistemi di indagine dell’efficacia dei farmaci ha permesso di capire che ha una grande importanza la dinamica con cui è rilasciato il farmaco per cui le tecniche di caricamento dello stent hanno dovuto tenere conto anche di questa esigenza.
Tutti i produttori hanno avuto risultati con successi alterni con antiinfiammatori o antiproliferativi, ma nessuno ha veramente risolto il problema della residua percentuale di restenosi post stenting.
Il Progetto Active si è dato come obiettivo principale quello di caricare sullo stent contemporaneamente due tipi di farmaci, quello antiinfiammatorio e quello antiproliferativo controllandone la velocità di rilascio in modo accurato e modulato secondo i fenomeni naturali di infiammazione prima e proliferazione poi. Al termine di tre anni di attività i partner raggiunsero il principale obiettivo, la realizzazione di una piattaforma metallica particolarmente resistente ed elastica dotata di incisioni riempite con due strati di farmaci dalle proprietà diverse. Lo strato più esterno avente proprietà farmacologiche antiinfiammatorie mentre quello più interno svolgeva un ruolo di contrasto alla eccessiva proliferazione tissutale.

Gli ottimi risultati del progetto stimolarono aziende del territorio piemontese a darsi un ulteriore importante obiettivo tecnologico per il quale fu chiesto alla regione piemonte un cofinanziamento adeguato.

NANOSTENT

Gli orientamenti del mercato degli stent si stavano concentrando, intorno al 2013, sulla fabbricazione e sperimentazione di nuove tipologie di stent dalle caratteristiche molto interessanti. Negli U.S. una grande azienda del settore stava studiando materiali nuovi di tipo polimerico aventi peculiarità nuove che facevano ben sperare nel loro successo in campo cardiovascolare. I polimeri oggetto di studio hanno un comportamento particolare se impiantati nel flusso sanguigno: lentamente si consumano con il tempo senza produrre fenomeni avversi nell’organismo ospite e a seconda del meccanismo di consumo vengono chiamati bioerodibili o bioassorbibili. Lo scopo terapeutico era quello classico di ottenere il ristabilimento della pervietà della coronaria, ma senza gli effetti a lungo termine della proliferazione tissutale nel punto di applicazione dello stent. Infatti dopo circa due anni lo stent polimerico sarebbe stato completamente assorbito liberando la coronaria dalla presenza di un corpo estraneo.

I partner avevano conoscenza dei meccanismi di bioerosione, ma le difficoltà che principalmente si intravedevano fin dal momento della compilazione della proposta di progetto erano quelle che attenevano alla realizzazione della struttura “metallic stent like” con un polimero. Solitamente gli stent metallici vengono ottenuti mediante taglio delle strutture nelle pareti di un tubetto di metallo ottenuto per trafilatura. La tecnologia di taglio usata per le piattaforme metalliche è quella dell’ablazione mediante laser che, scaldando localmente il metallo a temperature altissime, ne provoca l’evaporazione istantanea con ridotti fenomeni di riscaldamento dei bordi del taglio.

Il problema principale che si intravedeva per taglio del polimero era quello del suo riscaldamento. Infatti la tipologia di materiali con caratteristiche di bio erosione ha un intervallo di temperatura di rammollimento intorno agli 80 – 100°C e il raggio laser usato per il taglio dei metalli ha delle caratteristiche di riscaldamento dei bordi, incompatibili con tali temperature. A causa della sensibilità alla temperatura le prime prove fatte dai partner sortirono risultati scoraggianti in termini di geometria di taglio del tubetto di polimero.

Fu pertanto studiata e implementata una geometria ibrida consistente in uno stent metallico di supporto ricoperto di polimero bioassorbibile onde poter usare tali polimeri per veicolare i farmaci anti-restenotici. I risultati furono subito lusinghieri anche se non completamente allineati con gli obiettivi iniziali del progetto. Un attento e prolungato scouting tecnologico portò alla identificazione di una nuovissima tecnica laser adatta proprio al taglio delle materie plastiche. Con una versione prototipale di tale laser sperimentale è stato possibile realizzare dei tagli molto precisi e privi di zone fuse prima da straterelli di polimero bioerodibile e poi da tubetti trafilati appositamente disponibili in commercio. Anche questo progetto quindi ha avuto un esito positivo con il raggiungimento dell’obiettivo fin dall’inizio più arduo dal punto di vista della soluzione tecnologica.

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  Mi sono occupato di Progetti Finanziati Regionali sin dalla metà del 2009 quando è partito il primo progetto regionale  avente obiettivi ambiziosi.

ACTIVE

  Il consorzio dei partner era costituito da società di piccole, medie e grandi dimensioni con background tecnologico di tutto rispetto come pure i partner accademici che rappresentano il fiore all’occhiello dell’università in Piemonte.    Con tali premesse quindi gli obiettivi ambiziosi costituirono il miglior stimolo per tutti a raccogliere la sfida proposta dal progetto.
Principale obiettivo del progetto era quello di realizzare uno stent a rilascio di più di un farmaco. Uno stent è un dispositivo medico capace di ripristinare il flusso ematico nelle arterie ed in particolare nelle coronarie che, se ostruite da palacche di colesterolo causano l’infarto del miocardio nell’uomo. Lo stent è descrivibile come un tubetto dalle pareti formate da una rete di varia complessità.
Il tubetto è assemblato in forma compressa sulla parte terminale di un catetere dotata di palloncino. La procedura di stenting prevede l’introduzione del catetere lungo il flusso ematico sino alla coronaria parzialmente ostruita dove il palloncino viene gonfiato per dilatare lo stent ad un diamentro predefinito perchè aderisca alle pareti della coronaria espandendola sino al suo diametro originario.
Immediatamente dopo l’espansione il pallone viene sgonfiato e retratto dalla posizione raggiunta lasciando lo stent in loco. La forza di espansione dello stent e la reazione della coronaria fanno si che la nuova struttura complessa rimanga stabile nel tempo risolvendo definitivamente i problemi di irrorazione sanguigna a valle della ostruzione coronarica.
Quello descritto viene chiamato comunemente BMS, stent metallico semplice. La procedura di stenting condotta con stent metallici non sempre risolve il problema definitivamente, in una certa percentuale di casi l’ostruzione si ripresenta nello stesso punto in cui è stato impiantato le stent.
La causa della recidiva dell’ostruzione è stata trovata nel meccanismo naturale di riparazione dei tessuti danneggiati che per quelli del derma porta al ben noto tessuto cicatriziale o cicatrice. Il tessuto biologico tenta sempre di riparare danni strutturati apportati ad esso da varie cause. La dilatazione dello stent contro la parete del vaso coronarico fa si che le fibre della parete del vaso subiscano un danno da stiramento . Ciò comporta che i tessuti muscolari della parete vasale si infiammino a causa dello stress e subito dopo iniziano un processo riparativo dello strappo subìto con intensità più o meno forte.
Alle volte tale processo ricostruttivo è talmente intenso che la proliferazione dei tessuti cicatriziali avviene anche dentro le maglie dello stent e prodegue oltre innescando un ulteriore processo ostruttivo che porta ad una vera e propria restenosi. A questo fenomeno naturale non c’è modo di opporsi con soli metodi meccanici. Si conoscono tuttavia farmaci che sono in grado di contrastare o limitare il fenomeno dell’infiammazione e altri che consentono di limitare e persino di bloccare la proliferazione eccessiva .
Si è pensato così di costruire degli stent che abbiano su di se questi farmaci in modo da applicare l’effetto antiinfiammatorio o antiproliferativo nel punto stesso in cui lo stent provoca il danno da cui scaturirà la restenosi.   Questo tipo di stent è chiamato DES e cioè stent a rilascio di farmaco.
I risultati di questa ulteriore terapia contro l’ostruzione delle coronarie si è rivelata molto efficacie, ma di difficile attuazione a causa delle dimensioni degli stent. Molti produttori hanno fabbricato stent con farmaci antiinfiammatori altri con antiproliferativi concentrando gli sforzi alla ricerca di metodi adatti a trasportare il farmaco nella giusta dose.
Sono così state realizzate alterazioni di tipo additivo o sottrattivo delle superfici metalliche dello stent altri metodi prevedono l’impiego di polimeri nei quali sono stati disciolti i farmaci. Il progredire delle tecnologie e dei sistemi di indagine dell’efficacia dei farmaci ha permesso di capire che ha una grande importanza la dinamica con cui è rilasciato il farmaco per cui le tecniche di caricamento dello stent hanno dovuto tenere conto anche di questa esigenza.
Tutti i produttori hanno avuto risultati con successi alterni con antiinfiammatori o antiproliferativi, ma nessuno ha veramente risolto il problema della residua percentuale di restenosi post stenting.
Il Progetto Active si è dato come obiettivo principale quello di caricare sullo stent contemporaneamente due tipi di farmaci, quello antiinfiammatorio e quello antiproliferativo controllandone la velocità di rilascio in modo accurato e modulato secondo i fenomeni naturali di infiammazione prima e proliferazione poi.                                                            Al termine di tre anni di attività i partner raggiunsero il principale obiettivo, la realizzazione di una piattaforma metallica particolarmente resistente ed elastica dotata di incisioni riempite con due strati di farmaci dalle proprietà diverse. Lo strato più esterno avente proprietà farmacologiche antiinfiammatorie mentre quello più interno svolgeva un ruolo di contrasto alla eccessiva proliferazione tissutale.

Gli ottimi risultati del progetto stimolarono aziende del territorio piemontese a darsi un ulteriore importante obiettivo tecnologico per il quale fu chiesto alla regione piemonte un cofinanziamento adeguato.

NANOSTENT

Gli orientamenti del mercato degli stent si stavano concentrando, intorno al 2013, sulla fabbricazione e sperimentazione di nuove tipologie di stent dalle caratteristiche molto interessanti. Negli U.S. una grande azienda del settore stava studiando materiali nuovi di tipo polimerico aventi peculiarità nuove che facevano ben sperare nel loro successo in campo cardiovascolare. I polimeri oggetto di studio hanno un comportamento particolare se impiantati nel flusso sanguigno: lentamente si consumano con il tempo senza produrre fenomeni avversi nell’organismo ospite e a seconda del meccanismo di consumo vengono chiamati bioerodibili o bioassorbibili. Lo scopo terapeutico era quello classico di ottenere il ristabilimento della pervietà della coronaria, ma senza gli effetti a lungo termine della proliferazione tissutale nel punto di applicazione dello stent. Infatti dopo circa due anni lo stent polimerico sarebbe stato completamente assorbito liberando la coronaria dalla presenza di un corpo estraneo.

  I partner avevano conoscenza dei meccanismi di bioerosione, ma le difficoltà che principalmente  si intravedevano fin dal momento della compilazione della proposta di progetto erano quelle che attenevano alla realizzazione della struttura “metallic stent like” con un polimero. Solitamente gli stent metallici vengono ottenuti mediante taglio delle strutture nelle pareti di un tubetto di metallo ottenuto per trafilatura. La tecnologia di taglio usata per le piattaforme metalliche è quella dell’ablazione mediante laser che, scaldando localmente il metallo a temperature altissime, ne provoca l’evaporazione istantanea con ridotti fenomeni di riscaldamento dei bordi del taglio.

  Il problema principale che si intravedeva per taglio del polimero era quello del suo riscaldamento. Infatti la tipologia di materiali con caratteristiche di bio erosione ha un intervallo di temperatura di rammollimento intorno agli 80 – 100°C e il raggio laser usato per il taglio dei metalli ha delle caratteristiche di riscaldamento dei bordi, incompatibili con tali temperature. A causa della sensibilità alla temperatura le prime prove fatte dai partner sortirono risultati scoraggianti in termini di geometria di taglio del tubetto di polimero.

  Fu pertanto studiata e implementata una geometria ibrida consistente in uno stent metallico di supporto ricoperto di polimero bioassorbibile onde poter usare tali polimeri per veicolare i farmaci anti-restenotici. I risultati furono subito lusinghieri anche se non completamente allineati con gli obiettivi iniziali del  progetto.                                             Un attento e prolungato scouting tecnologico portò alla identificazione di una nuovissima tecnica laser adatta proprio al taglio delle materie plastiche. Con una versione prototipale di tale laser sperimentale è stato possibile realizzare dei tagli molto precisi e privi di zone fuse prima da straterelli di polimero bioerodibile e poi da tubetti trafilati appositamente disponibili in commercio. Anche questo progetto quindi ha avuto un esito positivo con il raggiungimento dell’obiettivo fin dall’inizio più arduo dal punto di vista della soluzione tecnologica.

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